近日，院士、復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院院長葛均波院士團(tuán)隊(duì)在Natrue子刊發(fā)文指出了心血管病治療的新思路：靶向作用于賴氨酸去乙酰化酶修飾。
葛均波等表示，未來的研究重點(diǎn)應(yīng)放在組織特異性去乙酰化酶抑制劑的設(shè)計(jì)或?qū)ふ医M織特異性病理靶標(biāo)上。
據(jù)悉，大量研究顯示，賴氨酸乙酰化修飾與心血管病、癌癥等關(guān)系密切。賴氨酸乙酰化修飾是一種可逆的蛋白翻譯后修飾，由賴氨酸乙酰基轉(zhuǎn)移酶(KATs)催化，由賴氨酸去乙酰化酶(KDACs)去修飾。KATs和KDACs通過組蛋白乙酰化調(diào)控基因表達(dá)。
其中，KATs分A、B兩型;KDACs分為I類、II類(細(xì)分為IIa和IIb類)，III類(sirtuins，其中只有SIRT1，SIRT2和SIRT3具有強(qiáng)去乙酰化酶活力)和IV類HDACs四類。
對于高血壓而言，相關(guān)血管內(nèi)皮細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，組蛋白的乙酰化水平與肌細(xì)胞增強(qiáng)因子2下游基因的表達(dá)和內(nèi)皮素-1的表達(dá)相關(guān)聯(lián)，進(jìn)而影響到高血壓的發(fā)生。
去乙酰化酶HDAC3通過去乙酰化作用增強(qiáng)鹽皮質(zhì)激素受體的轉(zhuǎn)錄活性，促進(jìn)高血壓的發(fā)展。而去乙酰化酶SIRT3通過調(diào)控線粒體蛋白的活力，SIRT1調(diào)控eNOS的活力，對高血壓的發(fā)展起到保護(hù)作用。推測去乙酰化酶HDAC3，SIRT1和SIRT3可能是高血壓早期診斷和治療的潛在靶標(biāo)。
在心衰的心肌重構(gòu)過程中，HDAC4、HDAC5和HDAC9通過抑制肥大相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子，抑制心肌肥大，SIRT1、SIRT2、SIRT3也對心肌肥大起到抑制作用，其中SIRT3主要通過調(diào)控線粒體功能抑制心肌肥大和抑制SMAD信號通路抑制心肌纖維化。
與此同時，研究發(fā)現(xiàn)某些類型的HDAC可以促進(jìn)病理的心肌增生，損害心臟功能。據(jù)此，去乙酰化酶的抑制劑和激動劑可能對心臟病理重構(gòu)具有保護(hù)作用。
心梗患者經(jīng)過血管再開通治療后，易引發(fā)一過性心肌缺血再灌注損傷，對心肌細(xì)胞造成額外的損傷。研究發(fā)現(xiàn)，HDAC6可加重缺血再灌注損傷，而位于心肌細(xì)胞線粒體中的HDAC1同樣對缺血再灌注損傷具有促進(jìn)作用。
相反，SIRT1、SIRT3和SIR-T7通過保護(hù)線粒體功能或抑制凋亡通路，而緩解缺血再灌注損傷引發(fā)的心肌細(xì)胞死亡。
因此，HDAC6和線粒體中HDAC1的抑制劑將是減輕術(shù)后心肌缺血再灌注損傷的潛在藥物，而Sirtuin家族的激動劑同樣有助于心梗術(shù)后的恢復(fù)。
除乙酰化外，賴氨酸殘基上還可發(fā)生不同類型的酰基化修飾。近年來的研究還現(xiàn)，心血管病或心血管病風(fēng)險(xiǎn)因素與賴氨酸酰基化修飾水平具有顯著相關(guān)性。
高水平的組蛋白賴氨酸丙酰化、丁酰化和巴豆酰化與肥胖相關(guān)，高水平的賴氨酸丙酰化與糖尿病相關(guān)，高水平的賴氨酸琥珀酰化與心肌缺血再灌注損傷有關(guān)。去乙酰化酶SIRT1、SIRT2和SIRT3、SIRT5和HDAC3可能是干預(yù)這些風(fēng)險(xiǎn)因素和治療心血管疾病的特異靶點(diǎn)。
這些均提示抑制促進(jìn)疾病發(fā)生、促進(jìn)疾病恢復(fù)的過程，可實(shí)現(xiàn)心血管疾病分子層面的控制。
據(jù)介紹，目前用于治療癌癥的去乙酰化酶抑制劑常與室性心律失常的發(fā)生有關(guān)，從而限制了使用。
Isoform-selective去乙酰化酶抑制劑對心血管疾病治療可能將更安全和有效，如HDAC3抑制劑治療高血壓，HDAC6抑制劑治療房顫和緩解缺血再灌注損傷。
與其他去乙酰化酶不同，sirtuin家族的SIRT1，SIRT2，SIRT3和SIRT5可以抑制心血管疾病的進(jìn)程。因此，sirtuin激動劑如白藜蘆醇(SIRT1激動劑)、SRT2104(SIRT1激動劑)和核糖(泛sirtuin激動劑)是心血管疾病治療的潛在藥物。
值得關(guān)注的是，目前白藜蘆醇和核糖對外周動脈疾病、白藜蘆醇對擴(kuò)張型心肌病治療的III期實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行，水飛薊賓(SIRT3激動劑)對高血壓患者的IV期實(shí)驗(yàn)2018年已完成，說明sirtuin激動劑對于心血管疾病的治療比現(xiàn)有的去乙酰化酶抑制劑在安全性和有效性上更加有說服力，并有可能對多類型心血管疾病都存在治療的價(jià)值。
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